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Crobach et al.: European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases: update of the diagnostic guidance document for Clostridium difficile infection. Clin Microbiol Infect. 2016 Aug;22 Suppl 4:S63-8

LADR informiert Nr. 357 „PCR-Stuhldiagnostik bei akuter Gastroenteritis"

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S2k-Leitlinie „Gastrointestinale Infektionen“ der DGVS, Version 2.0, November 2023, AWMF-Registernr: 021 - 024

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Aktuelle Aspekte zu Clostridioides difficile-Infektionen

Das Sporen-bildende, anaerobe Bakterium Clostridioides (C.) difficile ist ein ubiquitär vorkommender Umweltkeim. Er gilt als wichtigster Verursacher der Antibiotika-assoziierten Diarrhoe und pseudomembranösen Kolitis. Eine Therapie mit Breitspektrumantibiotika - insbesondere Aminopenicillinen mit Betalaktamase-Inhibitoren, Cephalosporinen, Fluorchinolonen und Clindamycin - führt zu einer Verminderung der Schutzbarriere der intestinalen Mikrobiota und begünstig eine Kolonisierung mit C. difficile im Darmtrakt. Die vorangegangene antibiotische Therapie stellt somit den Hauptrisikofaktor für eine C. difficile-assoziierte Diarrhoe (CDAD) dar.

Epidemiologie

Nicht jeder Kontakt mit C. difficile führt zu einer CDAD. Der Darmtrakt von 5-15 % aller Erwachsenen ist durch den Erreger kolonisiert. Während eines Klinikaufenthalts steigt diese Rate auf bis zu 40 % an (1). Nur toxinbildende Stämme führen zu einer symptomatischen Erkrankung. Die Exotoxine A und B besitzen zytotoxische Eigenschaften, die zur Lyse der Enterozyten und zu einer Zerstörung des intestinalen Epithels führen. Säuglinge und Kleinkinder bis zu einem Alter von 3 Jahren bilden eine Ausnahme. Sowohl nicht-toxinbildende als auch toxinbildende C. difficile-Stämme lassen sich in 80-90 % der Stuhlproben dieser Altersgruppe nachweisen (1). Dennoch ist eine symptomatische CDAD ein seltenes Ereignis. Die dieser natürlichen Resistenz zugrundeliegenden Immunmechanismen sind noch nicht vollständig verstanden.

Seit 2016 wird in Deutschland durch optimierte Hygiene- und Antibiotic Stewardship-Maßnahmen eine rückläufige Inzidenz von hospitalisierten CDAD-Fällen und der CD-assoziierten Mortalität beobachtet (2). Neben den nosokomialen Infektionen treten zusätzlich Erkrankungen außerhalb der Kliniken auf. Internationale Daten beschreiben für den ambulanten Sektor konstante CDAD-Inzidenzen (3). Dies wird auf den weiterhin hohen, wenn auch langsam rückläufigen, Einsatz von Antibiotika in diesem Bereich zurückgeführt. Mehr als 30 % der ambulanten Patientinnen und Patienten zeigen keine klassischen Risikofaktoren wie hohes Alter oder Multimorbidität.

Diagnostik

Als diagnostischer Standard hat sich ein Stufenschema etabliert (4). Der Algorithmus startet mit einem sensitiven Screening-Test. Dies ist in der Regel der Nachweis der C. difficile-spezifischen Glutamat-Dehydrogenase (GDH) mittels ELISA (Enzme-linked Immunosorbent Assay). Alternativ kann auch die molekulare Toxin-Testung mittels PCR (Polymerase-Kettenreaktion) als Suchtest durchgeführt werden. Um nicht-toxinbildende Stämme von toxinbildenden Stämmen differenzieren zu können, erfolgt bei positivem Screening ein Toxin A/B-ELISA als spezifischer Bestätigungstest. Diskrepante GDH- und Toxin-ELISA-Ergebnisse werden mit der sensitiven Toxin-PCR abgeklärt.

Als Therapiekontrolle sind die diagnostischen Teste nicht geeignet, da das Toxin auch nach erfolgreicher Behandlung über mehrere Wochen ausgeschieden werden kann. Der Therapieerfolg wird rein klinisch beurteilt. Bei Säuglingen und Kleinkindern bis 3 Jahre sollte aufgrund der oben erwähnten natürlichen Resistenz gegenüber einer CDAD routinemäßig keine C. difficile-Diagnostik durchgeführt werden (4).

Zu weiteren Details der Abrechnung über den EBM sei auf das LADR informiert Nr. 357 „PCR-Stuhldiagnostik bei akuter Gastroenteritis“ verwiesen.

zur PCR-Stuhldiagnostik

Resistenztestung

Eine Resistenztestung gegenüber therapierelevanten Antibiotika wird in der Routinediagnostik nicht durchgeführt. In einer Studie des Nationalen Referenzzentrums für C. difficile wurden mehr als 1.500 C. difficile-Isolate auf eine Resistenz gegen Metronidazol und Vancomycin getestet. Es fand sich kein Vancomycin-resistenter Stamm, und Resistenzen gegen Metronidazol kamen fast ausschließlich im C. difficile-Ribotyp (RT) O27 im niedrigen einstelligen Prozentbereich vor. RT O27 ist mit schweren Krankheitsverläufen assoziiert. Die Prävalenz dieses Ribotyps sinkt in Deutschland jedoch seit dem Jahr 2016 kontinuierlich und eine weitere Reduktion ist zu erwarten (6). Ein zweiter Aspekt, der gegen eine Resistenztestung spricht, ist die unzureichende Datenlage bezüglich einer Korrelation zwischen der im Labor gemessenen minimalen Hemmkonzentration und dem klinischen Therapieansprechen (7). Trotz einer mikrobiologisch diagnostizierten Resistenz könnte eine erfolgreiche Behandlung mit dem getesteten Antibiotikum somit möglich sein.

Therapie

Basis einer CDAD-Therapie sollte, wenn immer möglich, das Absetzen des auslösenden Antibiotikums sein. Bei leichten Verläufen kann diese Maßnahme bereits zum Sistieren der Symptome führen. Eine engmaschige klinische Überwachung sollte jedoch erfolgen.

Die Leitlinie der European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) aus dem Jahr 2021 und die S2k-Leitlinie „Gastrointestinale Infektionen“ der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten aus 2023 empfehlen als antibiotische Erstlinientherapie Fidaxomicin 2 x 200 mg/d p. o. oder Vancomycin 4 x 125 mg/d p. o. für jeweils 10 Tage (8, 9, Abb. 1). Da Fidaxomicin im Vergleich zu Vancomycin ein besseres Profil hinsichtlich der Rezidivrate zeigt, sollte Fidaxomicin bevorzugt bei Patienten mit erhöhtem Rezidivrisiko eingesetzt werden. Metronidazol sollte laut der ESCMID-Leitlinie aufgrund eines signifikant verringerten Therapieerfolgs und erhöhten Rezidivrisikos im Vergleich zu Vancomycin nur eingesetzt werden, wenn die Erstlinien-Antibiotika nicht verfügbar sind. Die S2k-Leitlinie nennt zusätzlich Metronidazol als mögliche Therapieoption bei leichten Symptomen, fehlenden Risikofaktoren für einen schweren Verlauf und guter Compliance.

Ein CDAD-Rezidiv soll mit Fidaxomicin therapiert werden. Falls Fidaxomicin bereits in der Primärtherapie zum Einsatz kam, kann der monoklonale Antikörper Bezlotoxumab zusätzlich gegeben werden. Wenn diese Optionen nicht verfügbar sind, kann eine Ausschleichtherapie mit Vancomycin über sechs Wochen erfolgen. Komplizierte CDAD-Verläufe verlangen eine multidisziplinäre Herangehensweise unter Einbeziehung chirurgischer Expertise. Bei multiplen Rezidiven und fulminanten CDAD-Verläufen ohne Möglichkeit einer chirurgischen Therapie kann die fäkale Mikrobiota-Transplantation indiziert sein.

Die Antibiotikakosten der CDAD-Therapie werden wegen der großen Preisspanne regelmäßig diskutiert. Fidaxomicin schlägt laut der roten Liste mit knapp 2.000 € zu Buche, während 40 Vancomycin-Hartkapseln ca. 400 € kosten. Metronidazol lässt sich hingegen für unter 50 € beziehen. Gerade im ambulanten Bereich kann dies wegen gedeckelter Praxisbudgets weitreichende Konsequenzen für die Therapieentscheidung haben, insbesondere in der Behandlung der rCDAD. Im Einzelfall kann die direkte Kontaktaufnahme mit der zuständigen kassenärztlichen Vereinigung oder der Krankenkasse sinnvoll sein, um die Kostenübernahme einer adäquaten Therapie sicherzustellen.

Abb. 1: CDAD-Therapiealgorithmus der ESCMID-Leitlinie, angepasst nach (8)

Meldepflicht

Nach § 6 Infektionsschutzgesetz (IfSG) ist die CDAD mit klinisch schwerem Verlauf meldepflichtig. Der klinisch schwere Verlauf wird im IfSG wie folgt definiert:

stationäre Behandlung einer ambulant erworbenen CDAD
Verlegung auf eine Intensivstation zur Behandlung einer CDAD
chirurgischer Eingriff wegen eines Megakolons, einer Perforation oder einer refraktären Kolitis
Versterben innerhalb von 30 Tagen nach Diagnose mit CDAD als direkte Todesursache oder zum Tode beitragend

Die Meldung erfolgt durch die klinisch tätigen Kolleginnen und Kollegen. Eine Labormeldepflicht besteht nicht.

Hygiene

C. difficile ist ein ubiquitär vorkommender Umweltkeim. Die hitze- und säureresistenten Sporen sind über mehrere Monate auf Flächen nachweisbar und können aerogen übertragen werden. Durch alkoholische Desinfektionsmittel werden sie nicht inaktiviert. Deshalb ist zusätzlich das sorgfältige Händewaschen bei Verdacht auf eine oder Vorliegen einer CDAD besonders wichtig. Stationäre CDAD-Patienten dürfen 48 h nach Symptomfreiheit entisoliert werden.